Raisa Melo Lima

Resumo:

A paracoccidioidomicose (PCM) é uma micose sistêmica endêmica no Brasil, onde são registrados cerca de 80% dos casos mundiais, e possui como agente etiológico o fungo Paracoccidioides spp. A Malato sintase (MLS) é uma importante enzima relacionada ao metabolismo fúngico, uma vez que é essencial no ciclo do glioxilato, uma via metabólica importante de produção de glicose para parede celular, sendo exclusiva de micro-organismos e plantas. Sua ausência em humanos a torna um alvo interessante de estudo, principalmente, no desenho racional de fármacos. A partir de recentes estudos in vitro, várias proteínas que interagem com a PbMLS (receptor) foram classificadas, porém os modos de interação e as regiões chaves envolvidas nas interfaces proteína-proteína (IPP’s), não foram ainda descritas. Neste trabalho, 6 (seis) proteínas ligantes (PL) foram selecionadas para verificar suas interações com PbMLS. As estruturas tridimensionais dessas proteínas, bem como de PbMLS, foram preditas por homologia, usando o servidor I-TASSER. Simulações de dinâmica molecular (DM) foram realizadas pelo programa GROMACS, e os modos das conformações mais representativas de cada proteína foram determinados baseando-se nas análises de agrupamentos a partir das trajetórias geradas por DM. Simulações de ancoragem molecular com GRAMM-X foram então realizadas entre os modos conformacionais de PbMLS contra os obtidos de PL’s, resultando num total de 36 complexos. Baseado na frequência maior de alguns pequenos fragmentos de proteínas, observados nas IPP’s, 57 peptídeos de tamanhos entre 5 e 20 resíduos de aminoácidos, foram inicialmente selecionados a partir de 5 regiões da PbMLS consideradas mais frequentes na interação proteína-proteína. Simulações com FlexPepDock foram realizadas para otimizar as coordenadas atômicas dos peptídeos complexados com MLS e, concomitantemente, simulações com PepFOLD foram realizadas para avaliar a estabilidade de cada peptídeo em solução. Com base nos mais baixos scores de energia dos peptídeos ligados a MLS bem como na estabilidade de suas estruturas não ligadas em solução , 5 peptídeos foram selecionados como promissores ligantes ao modo 1 de MLS. A estabilidade e os padrões de interações destes peptídeos são avaliados em detalhes.

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