Uessiley Ribeiro Barbosa
Resumo:
O Paracoccidioides brasiliensis (Pb) é um fungo termo-dimórfico descrito como agente etiológico da paracoccidioidomicose (PCM), uma micose sistêmica importante na América Latina. A Isocitrato liase (ICL) é uma enzima envolvida no ciclo do glioxilato, uma via do ciclo Krebs já descritos em fungos, bactérias e plantas. Sua ausência em mamíferos faz dessa enzima, um alvo interessante para o desenho de compostos antifúngicos específicos para a PCM. Neste trabalho, utilizamos métodos in silico como modelagem por homologia, dinâmica molecular e triagem virtual na busca de compostos inibidores para enzima isocitrato liase de P brasilienses (PbICL) na ausência e presença do cofator e com a seleção de controle positivo. A partir de um protocolo de ancoragem molecular, foi possível selecionar compostos promissores por critérios de afinidade e eficiência a partir de triagens virtuais com produtos naturais. Duas regiões foram selecionadas para a ancoragem molecular, uma envolvendo uma região já conhecida pela ligação do inibidor argentilactona e outra envolvendo a região de ligação do cofator Mg2+, posicionada no possível sítio catalítico da enzima. Todos os compostos selecionados pelo critério de afinidade tiveram mais do que 80% de sucesso em alcançar a mais baixa energia e permitiram descrever resíduos frequentes na interação proteína-inibidor para sítios alvo da enzima. Os parâmetros de qualidade da estrutura são sensivelmente melhorados após 100 ns de simulação. As estruturas de PbICL e PbICL com Mg2+ apresentam todos os parâmetros dentro do aceitável para defini-la como estrutura de alta resolução. Todos os compostos selecionados apresentaram cadeias aromáticas com possibilidade de ser um grupo farmacofórico, o qual é essencial para a atividade biológica. Outro aspecto interessante é que através dos compostos selecionados foi possível descrever padrões estruturais relacionados à especificidade do composto, os quais podem vir a ser promissores para um esqueleto básico no desenho racional de fármacos.
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