ALINE MONEZI MONTEL

Resumo:

O glioblastoma multiforme (GBM) é o tumor cerebral maligno mais frequente em adultos, caracterizado por uma alta capacidade proliferativa e invasiva, além da alta resistência aos tratamentos disponíveis. Por isso, a investigação de novos agentes que possam melhorar a sobrevida e a qualidade de vida dos pacientes com GBM é extremamente necessária. Os compostos de rutênio têm se revelado bons candidatos como drogas antitumorais, apresentando atividade antiproliferativa em alguns tipos de câncer, tais como: mama, próstata e pulmão. Além das propriedades químicas, específicas destes compostos, o rutênio apresenta também radioisótopos que podem ser potencialmente usados na terapia por radionuclídeos (TR). Neste trabalho investigou-se o efeito antitumoral dos complexos fosfínicos de Rutênio (II) (CFRs): [Ru(pic)(bipy)(dppb)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppe)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppf)]PF6 e [Ru(pic)(bipy)(dppp)]PF6, não radioativos e radioativos, sobre linhagens celulares de GBM e avaliou-se o seu potencial uso em TR. As linhagens celulares de GBM: U87 (proteína p53 nativa) e T98 (proteína p53 mutante), assim como, células de fibroblastos pulmonares humanos (MRC5) foram tratadas com diferentes concentrações dos CFRs não radioativos ou radioativos. Os CFRs radioativos contendo 103Ru foram ativados neutronicamente utilizando o reator nuclear TRIGA MARK-I IPR-RI, com fluxo neutrônico de 4,3x1012 n.cm-2.s-1. A viabilidade celular foi avaliada pelo ensaio de MTT, alterações morfológicas e mecanismo de morte induzido pelos CFRs nas células tratadas foram identificados por microscopia de contraste de fase e de fluorescência utilizando coloração com DAPI ou dupla coloração com Laranja de acridina/Brometo de etídeo. A capacidade de geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) pelos CFRs foi detectada pelo ensaio com diclorofluoresceína (DCF) e a quantificação da fluorescência produzida foi analisada no software image J (NIH, Bethesda, MD, USA). Todos os compostos foram citotóxicos de maneira dose-dependente, apresentando valores de IC50 variando de 1,49 µM a 27,8 µM e entre 2,3x10-4 µM a 6,2x10-4 µM em células de GBM para os compostos não radioativos e radioativos, respectivamente. Os compostos induziram alterações morfológicas indicativas de morte por apoptose e/ou necrose, como encolhimento e arredondamento celular, fragmentação nuclear, condensação da cromatina, formação de corpos apoptóticos. Os CFRs ativados neutronicamente apresentaram maior atividade citotóxica que os CFRs não-radioativos, indicando que os isótopos 103Ru, emissores de partículas β apresentaram efeito antitumoral sinergístico. Portanto, os complexos a base de rutênio podem servir como protótipo para o desenvolvimento de novos antineoplásicos, assim como, a utilização de seus radioisótopos podem ser considerados para TR. Com base na literatura, até a presente data, este é o primeiro relato do uso de compostos radioativos de rutênio em GBM.

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