GABRIELA DE LIMA MENEZES

LATTES

Dados de Conclusão:

Resumo:

As doenças causadas por vírus do gênero Flavivirus estão entre as principais enfermidades que atingem o mundo, em especial o Brasil, sendo, portanto, um sério problema de saúde pública. No Brasil, destacam-se três delas: dengue, febre amarela e Zika. A proteína nãoestrutural 1 (NS1), codificada por esse gênero viral, na sua forma dimérica exerce importantes funções na patogênese e replicação do RNA desses vírus. Entretanto, não há disponível tratamento farmacológico com atuação anti-viral. Assim sendo, a identificação de químicos com potencial de inibição da formação do dímero da proteína NS1 do DENV, YFV e ZIKV os possibilitaria atuarem como um fármaco multialvo. Para isso, com auxílio do TM-Align selecionou-se conformações da proteína NS1 monômero com a estrutura do domínio ß-roll similar (TM-Score ≥ 0.57) entre as três espécies de vírus a partir de conformações obtidas de simulações de dinâmica molecular executadas no GROMACS em 5 réplicas de 150 ns para cada espécie. Essa análise resultou na seleção de duas conformações de NS1 para cada espécie viral, totalizando seis conformações de NS1. Após a seleção das estruturas proteicas, realizou-se a triagem virtual de compostos provenientes do catálago de produtos naturais do banco de dados do ZINC com as seis estruturas de NS1 através do AutoDock Vina. A partir do resultado da ancoragem para cada proteína NS1, foi realizada a classificação os 100 melhores compostos de acordo com dois critérios: afinidade e eficiência. Na classificação por afinidade, comparou-se os compostos ranqueados para cada conformação de NS1 e cinco deles foram encontrados em comum à NS1 das três espécies virais. Desses, quatro possuíam risco toxicológico de acordo com o programa OSIRIS Property Explorer. Após remoção do fragmento tóxico, uma nova ancoragem apontou redução da afinidade da molécula pela NS1, porém ainda com escores de energia promissores (entre -7.5 kcal/mol e -9.6 kcal/mol). Já entre os compostos classificados por critério de eficiência, apenas dois foram observados em comum às espécies, sendo que um deles possuía risco toxicológico e não se encaixou em paramêtros de compostos de potencial farmacológico após remoção do fragmento tóxico. Os resultados aqui obtidos demonstram a alta similaridade das proteínas NS1 no gênero Flavivirus e afinidade pelos mesmos compostos; justificando, pois, o potencial dessas seis macromoléculas na terapêutica multialvo. Os dados teórico-computacionais apresentados fundamentam/amparam futuros experimentos in vitro e in vivo, tal como ensaios de avaliação da capacidade replicativa do vírus na presença das moléculas bioativas destacadas. Logo, as informações apresentadas neste trabalho serão relevantes para desenvolvimento de uma molécula com potencial de inibição da formação do dímero da proteína NS1.

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